Terapie per Contrastare il Misfolding delle Proteine nelle Malattie Neurodegenerative

Le malattie neurodegenerative rappresentano un insieme di disturbi caratterizzati dalla perdita progressiva di funzione e struttura neuronale, spesso culminante nella morte dei neuroni. Una caratteristica comune a queste patologie è il misfolding e l'aggregazione delle proteine specifiche che si accumulano nel cervello, contribuendo alla progressione della malattia. Ad esempio, l'α-sinucleina è coinvolta nel morbo di Parkinson (PD) e nella atrofia multisistemica (MSA), mentre la proteina Tau è una delle principali responsabili della malattia di Alzheimer (AD) e di altre tauopatie. L'inibizione dell'aggregazione proteica e la prevenzione della diffusione intercellulare delle proteine rappresentano strategie terapeutiche promettenti per fermare la progressione delle malattie neurodegenerative.

Aggregazione delle Proteine e Neurodegenerazione

Il processo di misfolding delle proteine è il risultato del ripiegamento errato delle catene polipeptidiche, che porta alla formazione di aggregati tossici, tra cui gli oligomeri solubili e le fibrille amiloidi insolubili. Questi aggregati si accumulano nei neuroni e nelle cellule gliali, causando disfunzioni cellulari e, infine, la morte neuronale. Nella malattia di Alzheimer, la proteina amiloide-β (Aβ) si accumula formando placche extracellulari, mentre la proteina Tau forma grovigli neurofibrillari intracellulari. Nel morbo di Parkinson, l'α-sinucleina si accumula formando corpi di Lewy nei neuroni.
Il fenomeno della diffusione prionica — ovvero la capacità degli aggregati proteici di propagarsi da una cellula all'altra, inducendo il misfolding delle proteine normali — è stato osservato in diverse malattie neurodegenerative, contribuendo alla loro progressione. Questo meccanismo comporta la diffusione di proteine misfoldate lungo le connessioni neuronali, da specifiche aree del cervello a regioni più ampie nelle fasi avanzate della malattia.

Strategie Terapeutiche per l'Aggregazione delle Proteine

Negli ultimi anni, sono stati sviluppati diversi approcci per contrastare il misfolding e l'aggregazione delle proteine nelle malattie neurodegenerative. Tra questi approcci ci sono l'uso di piccole molecole, anticorpi e la modulazione delle vie di segnalazione coinvolte nell'aggregazione proteica.

Anle138b

L'anle138b è una piccola molecola che ha dimostrato di essere efficace nel modulare gli oligomeri tossici di diverse proteine, inclusi l'α-sinucleina e la proteina Tau. Questa molecola si lega con alta affinità agli oligomeri, destabilizzandoli e impedendo la formazione dei pori oligomerici nelle membrane cellulari. Inoltre, l'anle138b è in grado di penetrare la barriera ematoencefalica (BBB) e ha mostrato effetti positivi sulla funzione neuronale e sulla sopravvivenza in diversi modelli animali di malattie neurodegenerative.

Epigallocatechina Gallato (EGCG)

L'epigallocatechina gallato (EGCG), un catechina presente nel tè verde, ha dimostrato proprietà anti-amiloidogeniche, modulando il misfolding delle proteine. L'EGCG si lega alle catene polipeptidiche ripiegate in modo errato e inibisce la formazione delle strutture β-foglietto, che sono caratteristiche degli aggregati amiloidi. Studi in vitro hanno dimostrato che l'EGCG può rimodellare le specie amiloidi preformate in forme più piccole e meno tossiche, riducendo la tossicità cellulare associata agli aggregati.

Acido Fulvico

L'acido fulvico è un composto con elevate proprietà antiossidanti e attività neuroprotettiva. Studi hanno dimostrato che l'acido fulvico può promuovere la disaggregazione della proteina Tau e ridurre la formazione di nuovi aggregati. Inoltre, l'acido fulvico sembra essere in grado di migliorare la funzione cognitiva in modelli animali e nei pazienti affetti da AD quando combinato con complessi vitaminici.

Terapie Basate su Anticorpi

L'immunoterapia rappresenta una delle strategie più promettenti per il trattamento delle malattie neurodegenerative. L'approccio si basa sull'uso di anticorpi diretti contro le proteine patologiche, con l'obiettivo di neutralizzare gli aggregati tossici e promuovere la loro clearance.

Anticorpi contro la Proteina Tau

Gli anticorpi anti-Tau sono stati studiati per la loro capacità di ridurre la patologia associata a Tau e migliorare le funzioni cognitive nei modelli animali. Ad esempio, l'anticorpo AADvac1 è stato testato clinicamente per ridurre la patologia neurofibrillare e rallentare il declino cognitivo nei pazienti con malattia di Alzheimer. Altri studi hanno dimostrato che l'uso di anticorpi specifici contro le regioni N-terminali di Tau può ridurre sia la patologia di Tau che quella di Aβ nei modelli di AD.

Anticorpi contro l'α-sinucleina

Gli anticorpi contro l'α-sinucleina sono stati sviluppati per prevenire l'accumulo e la diffusione della proteina nei neuroni e nelle cellule gliali. Studi su modelli animali hanno dimostrato che la somministrazione di anticorpi anti-α-sinucleina può migliorare la funzione motoria e ridurre i deficit cognitivi. L'anticorpo MEDI1341 è uno degli esempi di questa strategia, mostrando la capacità di entrare nel cervello e di inibire la diffusione intercellulare delle fibrille di α-sinucleina.

Conclusioni

Il misfolding e l'aggregazione delle proteine rappresentano eventi chiave nella patogenesi delle malattie neurodegenerative. Le strategie terapeutiche che mirano a inibire questi processi, tra cui l'uso di piccole molecole, anticorpi e modulatori delle vie di segnalazione, stanno emergendo come approcci promettenti per il trattamento di queste patologie debilitanti. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare l'efficacia di questi trattamenti negli esseri umani e per sviluppare nuove terapie che possano migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti da malattie neurodegenerative.