Sindrome PHARC: Una Malattia Neurodegenerativa Rara e Complessa

La sindrome PHARC è una rara malattia neurodegenerativa autosomica recessiva che colpisce il sistema nervoso e altri organi, caratterizzata da una combinazione di sintomi tra cui polineuropatia, perdita dell'udito, atassia cerebellare, retinite pigmentosa e cataratta. Il nome stesso deriva dalle iniziali di questi sintomi. La sindrome è causata da mutazioni bialleliche nel gene ABHD12, che codifica per un enzima, la lipasi lyso-fosfatidilserina (lyso-PS), coinvolto nel metabolismo lipidico.

Caratteristiche Cliniche della Sindrome PHARC

La sindrome PHARC è una malattia progressiva, con l'inizio dei sintomi che può variare notevolmente da persona a persona, da infanzia a oltre i trent'anni. Questa variabilità rende la diagnosi molto difficile. I principali segni clinici comprendono:

• Polineuropatia demielinizzante: Colpisce i nervi periferici, causando sintomi come formicolio, debolezza muscolare e dolore, soprattutto agli arti. Nel 91% dei pazienti con PHARC, è stato riportato questo tipo di neuropatia.
• Perdita dell'udito: Presente nell'86% dei pazienti, è generalmente progressiva e coinvolge l'orecchio interno, causando difficoltà nell'udire e comprendere suoni.
• Atassia cerebellare: È il sintomo più variabile e si manifesta con difficoltà di coordinazione motoria, tremori e instabilità nell'andatura. Può variare da una leggera difficoltà a camminare fino a una perdita completa di coordinazione degli arti.
• Retinite pigmentosa: Una malattia degli occhi caratterizzata dalla degenerazione progressiva delle cellule fotosensibili della retina, che causa una perdita della visione notturna e, in seguito, una riduzione del campo visivo.
• Cataratta: Si manifesta nel 86% dei pazienti e comporta l'opacizzazione del cristallino, con conseguente perdita di acuità visiva e sensibilità alla luce intensa.

Diagnosi e Difficoltà Diagnostiche

La diagnosi della sindrome PHARC è complessa a causa della grande variabilità nei sintomi e nell'età di comparsa. Spesso, la diagnosi viene fatta solo dopo un'analisi genetica approfondita. È quindi consigliato includere il gene ABHD12 nei pannelli diagnostici per pazienti con polineuropatia, atassia cerebellare, perdita dell'udito o disturbi della retina e cataratte. Per una diagnosi accurata, è indispensabile un approccio multidisciplinare, che coinvolga specialisti in oftalmologia, neurologia, audiologia e genetica.

Meccanismo Genetico e Mutazioni Coinvolte

La sindrome è causata da mutazioni nel gene ABHD12, situato sul cromosoma 20p11.21. Questo gene codifica per un enzima importante nel metabolismo di alcuni lipidi, come il lyso-PS. Ad oggi sono state identificate 27 mutazioni diverse che possono causare PHARC. Molte di queste mutazioni portano a una perdita della funzione dell'enzima, impedendo la corretta degradazione dei lipidi e causando l'accumulo di lyso-PS, il quale è associato alle caratteristiche cliniche della malattia.

Patofisiologia: Il Ruolo del Lyso-PS

Il lyso-PS è un lipide che ha un ruolo chiave nelle risposte immunitarie e neurologiche. Nei modelli animali di PHARC, l'assenza dell'enzima ABHD12 porta a un accumulo significativo di lyso-PS nel cervello, suggerendo che questo accumulo sia una delle cause principali dei sintomi neurologici osservati. Questo composto può indurre risposte infiammatorie, aumentare la secrezione di citochine da parte delle cellule immunitarie e contribuire a un'infiammazione cronica nel sistema nervoso.
L'accumulo di lyso-PS è associato a un aumento dell'attività dei macrofagi e delle microglia, le cellule immunitarie del cervello, che possono causare danni alle cellule nervose. Inoltre, il lyso-PS può attivare vari recettori accoppiati a proteine G, come GPR34 e P2Y10, contribuendo ulteriormente alla patofisiologia della sindrome.

Approccio Terapeutico e Gestione della Sindrome

Al momento, non esiste una terapia specifica per la sindrome PHARC. Il trattamento è sintomatico e mirato a migliorare la qualità della vita dei pazienti. Ad esempio, i pazienti con perdita dell'udito possono beneficiare di apparecchi acustici o di impianti cocleari. Per i problemi di mobilità causati dall'atassia o dalla polineuropatia, sono utili terapie fisioterapiche e chirurgiche (in alcuni casi di deformità dei piedi come il pes cavus).

Importanza della Ricerca e Futuri Sviluppi

La sindrome PHARC è ancora poco conosciuta, e molti aspetti della sua biochimica e patofisiologia sono oggetto di studio. È cruciale promuovere ulteriori ricerche per capire meglio i meccanismi alla base della malattia e sviluppare terapie mirate. L'identificazione di potenziali farmaci che possano modulare i livelli di lyso-PS rappresenta una delle principali aree di interesse per gli scienziati.

Conclusioni

La sindrome PHARC rappresenta una sfida diagnostica e terapeutica a causa della sua rarità e della complessità del quadro clinico. La diagnosi precoce e un approccio multidisciplinare sono fondamentali per garantire una gestione ottimale dei sintomi. La ricerca continua è essenziale per comprendere meglio questa malattia e sviluppare trattamenti che possano migliorare la qualità della vita dei pazienti.
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