Ruolo del microambiente tumorale e dei nutrienti nella crescita del cancro

Negli ultimi decenni, la nostra comprensione dei meccanismi che regolano il metabolismo tumorale è notevolmente aumentata. È ormai chiaro che la disponibilità di nutrienti può influenzare significativamente la capacità delle cellule tumorali di sopravvivere e proliferare. Oltre ai nutrienti tradizionalmente noti, molti enzimi metabolici e meccanismi di risposta allo stress sono fondamentali per il funzionamento delle cellule tumorali e del loro microambiente, composto da cellule immunitarie, fibroblasti, cellule endoteliali e altri tipi cellulari.

La glicolisi e l'effetto Warburg

Il glucosio è una fonte di energia cruciale per le cellule tumorali e viene metabolizzato attraverso la glicolisi. In presenza di ossigeno, la maggior parte delle cellule normali utilizza il glucosio per produrre energia tramite il ciclo dell'acido citrico (TCA) e la fosforilazione ossidativa (OXPHOS). Le cellule tumorali, invece, adottano un fenomeno noto come "effetto Warburg", preferendo la glicolisi aerobica anche in condizioni di presenza di ossigeno. Sebbene meno efficiente dal punto di vista energetico, questa modalità metabolica permette di generare altri metaboliti essenziali per la crescita cellulare, come lipidi, nucleotidi e amminoacidi.
Il consumo di glucosio da parte delle cellule tumorali può limitare la sua disponibilità alle cellule del sistema immunitario presenti nel microambiente tumorale, riducendo la loro capacità di sopprimere il tumore. Tuttavia, alcune ricerche suggeriscono che le cellule immunitarie, come i macrofagi e le cellule dendritiche, competono attivamente per il glucosio con le cellule tumorali, riuscendo a modificarne il metabolismo in modo funzionale.

Il ruolo del lattato

Il lattato è un sottoprodotto della glicolisi nelle cellule tumorali e viene solitamente eliminato dalla cellula tramite trasportatori specifici, noti come MCT1 e MCT4. Questo processo è cruciale per mantenere attiva la glicolisi, permettendo alle cellule tumorali di produrre energia in condizioni limitate di ossigeno. Inoltre, il lattato ha effetti significativi sul microambiente tumorale, creando un ambiente più favorevole alla crescita del tumore stesso. In particolare, il lattato può favorire l'attività di cellule immunitarie immunosoppressive, come i macrofagi associati al tumore (TAMs) e le cellule T regolatorie (Tregs), limitando così la risposta antitumorale.

Il glutammina e la crescita tumorale

La glutammina è l'amminoacido più abbondante nel plasma ed è essenziale per le cellule proliferanti, comprese quelle tumorali. Viene utilizzata come fonte di carbonio per la produzione di metaboliti anabolici e come fonte di azoto per la sintesi di nucleotidi. La sua importanza è particolarmente evidente nelle cellule tumorali che esprimono oncoproteine come MYC e KRAS, che ne aumentano il consumo. Tuttavia, anche le cellule immunitarie attivate, come le cellule T, utilizzano grandi quantità di glutammina per supportare la loro proliferazione e produzione di citochine.
Il consumo elevato di glutammina da parte delle cellule tumorali può creare una competizione con le cellule immunitarie presenti nel microambiente, limitando la capacità di queste ultime di rispondere efficacemente contro il tumore. Di conseguenza, gli approcci terapeutici mirati a ridurre l'uso di glutammina nelle cellule tumorali potrebbero rappresentare un'opportunità per migliorare l'efficacia delle terapie immunitarie.

Nuovi approcci terapeutici

L'inibizione del metabolismo di glucosio, lattato e glutammina nelle cellule tumorali rappresenta una delle aree più promettenti nella ricerca contro il cancro. Ad esempio, inibitori specifici dei trasportatori di lattato (MCT1 e MCT4) e della glutaminasi sono stati studiati come potenziali trattamenti per bloccare la crescita tumorale. Inoltre, l'utilizzo di profarmaci di antagonisti della glutammina ha mostrato un effetto sinergico con terapie immunitarie, aumentando l'infiltrazione delle cellule linfocitarie T nel tumore.

Conclusione

La comprensione dei processi metabolici nelle cellule tumorali e nel loro microambiente è cruciale per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. La capacità delle cellule tumorali di adattarsi alle fluttuazioni nutrizionali attraverso una regolazione dinamica dei loro percorsi metabolici rappresenta una delle principali sfide nella lotta contro il cancro. Tuttavia, proprio queste peculiarità possono essere sfruttate per individuare nuove vulnerabilità metaboliche e migliorare le prospettive terapeutiche per i pazienti oncologici.
FONTE