Percorso degli effetti avversi per la neurotossicità delle sostanze per- e polifluoroalchiliche (PFAS)

Le sostanze per- e polifluoroalchiliche (PFAS) rappresentano una classe di composti organici largamente utilizzati per le loro proprietà di resistenza al fuoco, elevata stabilità e non biodegradabilità. Negli ultimi decenni, il loro impiego in vari settori, come estintori, tessuti e pesticidi, ha portato a una crescente contaminazione ambientale globale. Questo articolo mira a delineare i meccanismi di neurotossicità dei PFAS, sfruttando il framework degli Adverse Outcome Pathways (AOP), che offre una valutazione integrata del rischio attraverso vari livelli biologici.

I PFAS e il Rischio per la Salute

I PFAS sono riconosciuti come potenti disruptori endocrini, con effetti neurotossici documentati in numerosi studi epidemiologici e sperimentali. A causa della loro elevata bioaccumulazione e della lunga emivita, queste sostanze si trovano frequentemente in tessuti umani e animali, come cervello, sangue, placenta e tiroide. Le evidenze indicano che i PFAS possono danneggiare il sistema nervoso attraverso diversi meccanismi molecolari, ma la comprensione dettagliata dei processi coinvolti rimane ancora incompleta.

Il Framework degli Adverse Outcome Pathways (AOP)

Il framework degli Adverse Outcome Pathways (AOP) è stato sviluppato per descrivere in modo sistematico i percorsi biologici che portano a effetti tossici, collegando eventi molecolari iniziali (MIE) a risultati avversi (AO). Nel caso dei PFAS, il primo evento molecolare identificato ("MIE1") è la generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), che innesca una cascata di eventi cellulari chiave (KE), come lo stress ossidativo, la neuroinfiammazione e l'apoptosi. Questi eventi conducono a disfunzioni sinaptiche a livello dei tessuti e degli organi, con conseguenti alterazioni cognitive e del comportamento.

Generazione di Specie Reattive dell'Ossigeno (ROS)

La generazione di ROS è un evento molecolare iniziale che si verifica a seguito dell'esposizione ai PFAS. Queste molecole reattive causano uno squilibrio redox all'interno delle cellule, con danni al DNA e alle proteine, e compromettono le funzioni mitocondriali, portando all'apoptosi delle cellule nervose. Studi su modelli animali hanno dimostrato che i PFAS aumentano la produzione di ROS nelle cellule neuronali, innescando meccanismi di danno mitocondriale che culminano nella morte cellulare programmata.

Stress Ossidativo e Neuroinfiammazione

Lo stress ossidativo è una conseguenza diretta della generazione di ROS e rappresenta un evento chiave nel percorso di neurotossicità. Questo stress comporta danni ossidativi al DNA, alle proteine e ai lipidi, riducendo la capacità delle cellule di rigenerarsi e aumentando la suscettibilità alle malattie neurodegenerative. Inoltre, l'esposizione ai PFAS è associata all'attivazione di fattori pro-infiammatori come il TNF-α e l'IL-1β, che aggravano ulteriormente il danno neuronale e promuovono la neuroinfiammazione.

Apoptosi e Disfunzione Sinaptica

L'apoptosi è un processo di morte cellulare programmata che i PFAS possono attivare attraverso diversi percorsi molecolari, tra cui l'aumento dei livelli di proteine pro-apoptotiche e la riduzione delle proteine anti-apoptotiche. Questo processo compromette la funzionalità delle sinapsi, con conseguenti disfunzioni sinaptiche che si manifestano sotto forma di deficit cognitivi e alterazioni comportamentali. Le sinapsi, essendo il punto di comunicazione tra i neuroni, sono particolarmente vulnerabili a questi danni, il che contribuisce a problemi di apprendimento e memoria.

Inibizione del Simportatore Na+/I- e Disfunzioni Ormonali

Un altro evento molecolare chiave ("MIE2") è l'inibizione del simportatore Na+/I- (NIS), che interferisce con la sintesi degli ormoni tiroidei. Questi ormoni sono fondamentali per lo sviluppo e la funzione del cervello, influenzando processi come la mielinizzazione e la differenziazione neuronale. L'inibizione del NIS porta a un'alterazione dei livelli ormonali, con conseguenti effetti negativi sullo sviluppo neurologico, tra cui disturbi dell'attenzione e autismo.

Conclusioni e Implicazioni per la Salute Pubblica

L'analisi degli Adverse Outcome Pathways fornisce una visione integrata dei meccanismi di neurotossicità indotti dai PFAS, evidenziando l'importanza di monitorare e limitare l'esposizione a queste sostanze. Gli effetti neurotossici dei PFAS, come la disfunzione sinaptica e l'alterazione degli ormoni tiroidei, rappresentano una seria minaccia per la salute umana, specialmente durante le fasi critiche dello sviluppo. Ulteriori studi sono necessari per comprendere meglio i meccanismi coinvolti e per sviluppare strategie efficaci di mitigazione e valutazione del rischio.