KarXT: una nuova speranza per la schizofrenia e le malattie neurodegenerative

Recentemente, un nuovo farmaco per la schizofrenia, chiamato KarXT e venduto con il nome commerciale Cobenfy, ha ottenuto l'approvazione regolatoria negli Stati Uniti. Questo farmaco è il primo in decenni a utilizzare un meccanismo d'azione innovativo, dando nuova speranza nel trattamento dei disturbi psichiatrici. Diversi altri farmaci simili, destinati al trattamento della schizofrenia, del morbo di Alzheimer e di altre condizioni neurologiche, sono attualmente in fase di sviluppo, seppur in stadi iniziali di sperimentazione clinica.
Tradizionalmente, i farmaci per la schizofrenia agivano principalmente riducendo l'attività della dopamina, un neurotrasmettitore coinvolto nei sintomi tipici del disturbo, come le allucinazioni e i deliri. KarXT, invece, si basa su un meccanismo diverso, agendo sui recettori muscarinici per ottenere benefici sia antipsicotici che cognitivi. Secondo Jeffrey Conn, farmacologo della Vanderbilt University, questo è uno dei cambiamenti più entusiasmanti nella psichiatria da molto tempo a questa parte.

Il ritorno dei farmaci muscarinici

Il successo di KarXT ha riportato l'attenzione sui farmaci muscarinici, stimolando l'interesse nella ricerca e nello sviluppo di nuovi trattamenti per i disturbi psichiatrici. Tuttavia, sviluppare nuovi farmaci è un percorso lungo e difficile. Recentemente, la compagnia farmaceutica Abbvie ha annunciato che il suo farmaco muscarinico per la schizofrenia, chiamato emraclidina, non ha superato il confronto con il placebo nella fase di sperimentazione clinica. Questo risultato pone interrogativi sul futuro di altri farmaci muscarinici in fase di sviluppo, ma gli esperti sostengono che sia ancora troppo presto per trarre conclusioni definitive.

La storia di KarXT

Il percorso di sviluppo di KarXT non è stato privo di ostacoli. Uno dei suoi componenti attivi, lo xanomelina, era stato sviluppato negli anni '90 e aveva dimostrato di ridurre i sintomi psicotici in persone con il morbo di Alzheimer. Tuttavia, molti partecipanti agli studi clinici avevano abbandonato il trattamento a causa di effetti collaterali come nausea e vomito. I recettori muscarinici sono presenti in tutto il corpo e il cervello, e i farmaci che li colpiscono possono avere effetti ampi e non sempre desiderati.
Nel 2009, Karuna Therapeutics ha combinato xanomelina con un altro composto, il trospio, che blocca i recettori muscarinici ma non attraversa la barriera ematoencefalica, prevenendo così gli effetti collaterali indesiderati nel corpo. Questa combinazione è diventata nota come KarXT. Negli studi clinici, i pazienti con schizofrenia che hanno assunto KarXT hanno ottenuto benefici sia antipsicotici che cognitivi, con effetti collaterali più lievi rispetto alla xanomelina da sola.

Come funziona KarXT

La xanomelina agisce principalmente su due dei cinque recettori muscarinici: il recettore M1 e il recettore M4. Studi su animali suggeriscono che il recettore M4 sia associato agli effetti antipsicotici, mentre il recettore M1 sia legato alle funzioni cognitive. Alcuni dei farmaci attualmente in fase di sviluppo per la schizofrenia mirano solo a uno di questi recettori, con la speranza di ottenere maggiori benefici con meno effetti collaterali.
Tuttavia, a causa delle somiglianze tra i siti di legame di tutti e cinque i recettori muscarinici, è difficile colpire selettivamente solo un tipo di recettore. Per superare questo problema, i ricercatori stanno investigando l'uso di modulatori allosterici, che agiscono su regioni esterne ai siti di legame principali, cercando di ottenere un'azione più specifica e meno invasiva.
La emraclidina, un modulatore allosterico che colpisce il recettore M4, era uno dei farmaci più avanzati nella pipeline di sviluppo, ma il suo fallimento nella fase II del trial solleva dubbi su quale sia la strategia migliore: mirare a entrambi i recettori M1 e M4 come fa KarXT o puntare su uno solo.

Oltre la schizofrenia: Alzheimer, dipendenze e altre potenziali applicazioni

La compagnia farmaceutica Bristol Myers Squibb (BMS), che ha acquisito Karuna, sta conducendo uno studio per verificare se KarXT possa essere utile anche nel trattamento della psicosi associata al morbo di Alzheimer e sta esplorando se il farmaco possa essere efficace per persone affette da disturbo bipolare.
Considerando il ruolo dei recettori M1 nella cognizione, i ricercatori stanno anche progettando farmaci mirati a questo recettore per ridurre il declino cognitivo nei pazienti con Alzheimer. Studi condotti nel 2016 hanno mostrato che un farmaco specifico per il recettore M1 ha rallentato la neurodegenerazione in topi con una malattia simile all'Alzheimer umano.
I recettori muscarinici sono anche presenti nei circuiti di ricompensa del cervello, e studi hanno dimostrato che bloccare questi percorsi può proteggere gli animali dalla dipendenza da oppiacei. Inoltre, i recettori muscarinici sono coinvolti nei movimenti, e alcuni scienziati stanno esaminando se bloccarli possa aiutare le persone affette da morbo di Parkinson.

Il test nel mondo reale

Nonostante l'entusiasmo attorno a KarXT, il vero test sarà rappresentato dal suo utilizzo nel mondo reale. Durante le sperimentazioni cliniche, i partecipanti erano ricoverati in ospedale, con poche possibilità che fattori ambientali influenzassero il trattamento. Tuttavia, nella vita quotidiana, i pazienti affrontano sfide diverse, e come reagiranno al trattamento rimane una questione aperta.
Recentemente, BMS ha pubblicato i dati di due studi di follow-up della durata di un anno su pazienti con schizofrenia trattati con KarXT come pazienti esterni. Sebbene abbiano continuato a mostrare miglioramenti, tra l'11% e il 18% dei partecipanti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali. Questo problema non è nuovo nel trattamento della schizofrenia: l'interruzione del trattamento è comune anche con altri farmaci disponibili.

Conclusioni

KarXT rappresenta una speranza importante per il trattamento della schizofrenia e di altre malattie neurodegenerative. Il suo meccanismo innovativo, che agisce sui recettori muscarinici, ha aperto nuove possibilità per la psichiatria, portando benefici sia antipsicotici che cognitivi. Tuttavia, il percorso per lo sviluppo di questi farmaci è lungo e complesso, e i risultati non sempre sono garantiti. Mentre il mondo scientifico attende con impazienza ulteriori studi e risultati, la sfida principale rimane quella di portare questi benefici nella vita quotidiana dei pazienti, migliorando la loro qualità di vita senza compromettere la loro salute con effetti collaterali indesiderati.
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