Infezioni Associate ai Difetti Inerenti alla Segnalazione STAT: Suscettibilità e Strategie di Prevenzione

La segnalazione JAK-STAT è una via fondamentale per la risposta immunitaria e molte altre funzioni biologiche. Le proteine STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) sono componenti chiave di questo sistema di trasduzione del segnale, che coinvolge l'attivazione di citochine, interferoni e altri fattori di crescita. I difetti nelle proteine STAT possono causare un'ampia varietà di fenotipi clinici, inclusa la suscettibilità a numerosi agenti patogeni, tra cui batteri, virus e funghi. I difetti delle STAT possono essere di due tipi: perdita di funzione (LOF) o guadagno di funzione (GOF), e ciò determina diverse vulnerabilità alle infezioni.

Difetti di STAT e Suscettibilità alle Infezioni

Gli errori congeniti dell'immunità (IEI) associati alle proteine STAT includono difetti sia di LOF che di GOF, ognuno dei quali può influenzare in modo diverso la risposta immunitaria dell'ospite. I difetti di LOF delle STAT comportano una diminuzione o la perdita della funzione di trasmissione del segnale, mentre i difetti di GOF causano una segnalazione eccessiva e disregolata, portando a problemi di autoimmunità e autoinfiammazione. Entrambi i tipi di difetti predispongono a diverse infezioni.

STAT1: Perdita e Guadagno di Funzione

La proteina STAT1 è essenziale per la risposta immunitaria, in quanto media la segnalazione di interferoni di tipo I, II e III. Nei pazienti con difetti di LOF di STAT1, si osserva una maggiore suscettibilità a infezioni da micobatteri non tubercolari (NTM) e virus, in particolare herpes simplex virus (HSV) e citomegalovirus (CMV). Nei casi più gravi, i pazienti possono sviluppare infezioni disseminate e avere un rischio significativo di mortalità nei primi anni di vita.
Il difetto di GOF di STAT1 è invece spesso associato a infezioni croniche da Candida (candidiasi mucocutanea cronica), oltre a infezioni batteriche e virali ricorrenti. Questo difetto è stato descritto inizialmente nei pazienti con candidiasi, ma la sua manifestazione clinica è molto più ampia, includendo anche infezioni da micobatteri e altre infezioni fungine, come Coccidioides e Histoplasma.

STAT2 e STAT3: Differenze nella Suscettibilità

La STAT2 è coinvolta principalmente nella segnalazione degli interferoni di tipo I e III. I difetti di LOF della STAT2 predispongono principalmente a infezioni virali, inclusi virus respiratori e rotavirus. Inoltre, i pazienti con difetti di STAT2 devono evitare i vaccini vivi attenuati, poiché possono sviluppare malattie disseminate dopo la vaccinazione, come la varicella.
Per quanto riguarda la STAT3, i difetti di LOF sono associati alla sindrome da iper-IgE (Job's syndrome), caratterizzata da dermatiti, infezioni cutanee e polmonari ricorrenti. Le infezioni da Staphylococcus aureus sono comuni, così come le infezioni polmonari da Aspergillus e altri funghi. Nei casi di GOF di STAT3, si osservano frequentemente malattie autoimmuni, ma anche infezioni sinopolmonari ricorrenti dovute alla disfunzione dei linfociti B.

Prevenzione delle Infezioni nei Pazienti con Difetti di STAT

La prevenzione delle infezioni è una parte essenziale della gestione dei pazienti con difetti di STAT. Le strategie includono l'uso di antibiotici profilattici, antifungini e, in alcuni casi, antivirali. Ad esempio, nei pazienti con difetti di LOF di STAT1, si raccomanda la profilassi contro i micobatteri non tubercolari e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (PJP). Nei pazienti con GOF di STAT1, la profilassi antifungina con fluconazolo è spesso necessaria per prevenire le infezioni da Candida.
In alcuni casi, è indicato il trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) per correggere il difetto immunitario. Tuttavia, i risultati di questo trattamento variano a seconda del tipo di difetto STAT e della gravità della malattia. Nei pazienti con GOF di STAT1, l'uso di inibitori di JAK o agenti bloccanti l'interferone γ, come emapalumab, prima del trapianto sembra migliorare i risultati.

Conclusioni e Prospettive Future

I difetti nelle proteine STAT rappresentano un'importante causa di vulnerabilità alle infezioni, a causa del ruolo cruciale della via JAK-STAT nella regolazione dell'immunità. Comprendere meglio questi difetti e sviluppare nuove terapie mirate è essenziale per migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti. Le strategie di prevenzione delle infezioni devono essere personalizzate in base al tipo di difetto e alla suscettibilità specifica del paziente, con un'attenta valutazione delle terapie disponibili, incluse quelle emergenti come gli inibitori di JAK e il trapianto di cellule ematopoietiche.