Gli scienziati individuano molecole prodotte dalla flora batterica intestinale implicate nella modulazione del comportamento alimentare e non solo

I composti rilasciati dalla flora intestinale (microbiota) nel flusso sanguigno possono modulare i processi fisiologici nell'essere umano (ospite), come l' immunità, il metabolismo e le funzioni cerebrali. Le sostanze prodotte dal microbiota intestinale, inclusi acidi grassi a catena corta ed i derivati ​​del triptofano, regolano molti processi attraverso recettori ampiamente espressi. Tuttavia, i componenti strutturali dei microbi sono rilevati dai recettori di riconoscimento del pattern (PRR) che segnalano la presenza di virus, batteri o funghi sulle superfici mucose, nei tessuti e nelle cellule. È stato scoperto che i componenti batterici modulano l' attività cerebrale e i PRR sono associati a disturbi cerebrali. Resta da dimostrare se i neuroni cerebrali possano rilevare direttamente i componenti batterici e se i batteri possano regolare i processi fisiologici attraverso la regolazione dei neuroni cerebrali.
I topi privi di espressione neuronale di Nod2, un PRR che riconosce frammenti della parete cellulare batterica chiamati muropeptidi, sviluppano alterazioni nell'assunzione di cibo, nel comportamento di nidificazione e nel controllo della temperatura corporea. In uno studio recentemente pubblicato su Science, i ricercatori hanno utilizzato l'imaging cerebrale per identificare le regioni interessate dalla somministrazione orale di muropeptidi, misurando inoltre la modulazione dell'attività neuronale da parte degli stessi muropeptidi. Sono anche stati sviluppati topi privi di espressione di Nod2 in sottoinsiemi di neuroni e nelle regioni dell'ipotalamo che regolano il comportamento alimentare e la temperatura corporea, in modo da valutare l'impatto dell'asse intestino-cervello sulla regolazione del metabolismo dell'ospite. Infine, gli studiosi hanno utilizzato registrazioni patch-clamp per valutare se i neuroni rispondono direttamente ai muropeptidi.

RISULTATI

Utilizzando topi reporter e tecniche di ibridazione in situ, gli scienziati hanno scoperto che Nod2 era espresso nei neuroni di diverse regioni del cervello, incluso l'ipotalamo. I topi più anziani di sesso femminile che erano privi di espressione di Nod2 nei neuroni inibitori del trasportatore dell'acido γ-aminobutirrico (GABAergico) mangiavano di più e di conseguenza aumentavano di peso rispetto ai topi normali. La somministrazione orale di muramyl dipeptide (MDP), un ligando muropeptide di Nod2, ha ridotto l'alimentazione ma solo quando ha attivato Nod2 nei neuroni GABAergici. Questi topi hanno anche mostrato una ridotta propensione a costruire nidi, un tratto comportamentale correlato alla conservazione del calore, nonché una ridotta regolazione della temperatura in risposta al ritmo circadiano (ritmo fisiologico caratterizzato da un periodo di circa 24 ore), al digiuno e alla stimolazione adrenergica. L'MDP, somministrato per via orale o come muropeptidi prodotti dai batteri intestinali, ha raggiunto il cervello e regolato i neuroni in diverse aree cerebrali di topi femmine più anziani, compreso il nucleo arcuato dell'ipotalamo, che è coinvolto nella regolazione del comportamento alimentare e della temperatura corporea. L'attività dei neuroni GABAergici del nucleo arcuato è stata ridotta durante l'alimentazione ed è stata similmente ridotta durante la somministrazione orale di MDP. L'infusione di MDP in singoli neuroni e la registrazione patch-clamp dell'eccitabilità neuronale hanno dimostrato che il controllo mediato da MDP dei neuroni GABAergici era cellula-autonomo. Successivamente è stato testato se l'espressione di Nod2 nei neuroni GABAergici ipotalamici fosse necessaria per controllare l'assunzione di cibo e la temperatura corporea. In effetti, l'ablazione del gene Nod2 nei soli neuroni ipotalamici utilizzando l'iniezione locale di un virus ha portato ad un aumento di peso nei topi più anziani. Inoltre, questo trattamento ha alterato il comportamento di costruzione del nido e il controllo della temperatura corporea. Il microbiota intestinale è la fonte più probabile di ligandi Nod2 in questo contesto, poiché il trattamento antibiotico orale ha abrogato il controllo mediato da Nod2 sull'alimentazione.

CONCLUSIONE

Questo studio dimostra che i componenti strutturali del microbiota batterico possono essere rilevati direttamente dai neuroni ipotalamici per regolare il comportamento alimentare, il comportamento di nidificazione e la temperatura corporea. In questo modo, i batteri intestinali possono essere utilizzati dal cervello come misura indiretta dell'assunzione di cibo o come misura diretta dell'espansione o della morte batterica attribuibile all'assunzione di cibo. In quest'ultimo scenario, l'espansione o la morte batterica possono essere associate a perturbazione dell'omeostasi intestinale o al rischio di patogenesi. In alternativa, i batteri residenti possono regolare l'assunzione di cibo per proteggere la loro nicchia intestinale.
FONTE: Science

Didascalia figura: Controllo metabolico attraverso l'asse intestino-cervello. Il consumo di cibo induce l'espansione del microbiota intestinale. Questa espansione è seguita da un aumento del rilascio di muropeptide dai batteri intestinali. Quando raggiungono il cervello, questi muropeptidi prendono di mira un sottoinsieme di neuroni ipotalamici inibitori. Nelle femmine più anziane, l'attivazione dei recettori neuronali Nod2 da parte dei muropeptidi diminuisce l'attività neuronale, che a sua volta aiuta a regolare la sazietà e la temperatura corporea.