Fosfolipasi A2 Secrete: Motori dell'Infiammazione e del Cancro

Le fosfolipasi A2 secrete (sPLA2) rappresentano la più grande famiglia di enzimi fosfolipasi A2, con undici isoforme presenti nei mammiferi. Questi enzimi hanno la capacità di idrolizzare i legami esterei dei fosfolipidi, generando acidi grassi e lisofosfolipidi, composti che svolgono un ruolo fondamentale in numerosi processi biologici, tra cui l'infiammazione e la cancerogenesi. In particolare, l'acido arachidonico (AA) e i suoi derivati, prodotti dall'attività delle sPLA2, influenzano il microambiente tumorale (TME) e sono coinvolti in processi come l'angiogenesi, la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) e l'immunomodulazione.

Attività Biologica delle sPLA2

Le sPLA2 sono state inizialmente identificate nel veleno dei serpenti, dove la loro funzione principale è l'idrolisi dei fosfolipidi. In ambiente umano, invece, la loro attività si estende alla regolazione di processi fisiologici e patologici complessi. Le sPLA2 agiscono non solo come enzimi, ma anche come ligandi per recettori di membrana, influenzando varie vie di segnalazione. L'acido arachidonico, ad esempio, viene rilasciato dai fosfolipidi di membrana grazie all'azione delle sPLA2 e successivamente metabolizzato in eicosanoidi come le prostaglandine (PG) e i leucotrieni (LT), che giocano un ruolo cruciale nell'infiammazione e nella crescita tumorale.

sPLA2 e Infiammazione Correlata al Cancro

L'infiammazione cronica è riconosciuta come uno dei principali fattori che contribuiscono all'insorgenza del cancro. Molti tumori nascono in siti caratterizzati da infiammazione cronica, infezioni o irritazione persistente. Le cellule del TME, come macrofagi, neutrofili e fibroblasti, rilasciano fattori di crescita, citochine e proteasi che modificano l'ambiente del tumore, facilitando la progressione neoplastica. In questo contesto, le sPLA2 svolgono un ruolo centrale mobilizzando mediatori lipidici pro-infiammatori che favoriscono la proliferazione e l'invasione cellulare.
Un esempio significativo è rappresentato dalla sPLA2 del gruppo PLA2G2A, la cui espressione è indotta da citochine pro-infiammatorie e da lipopolisaccaridi (LPS). Questa isoforma contribuisce alla difesa dell'ospite distruggendo le membrane batteriche e attivando l'immunità innata, ma l'eccessiva attivazione può portare a un'amplificazione dell'infiammazione e alla progressione tumorale. Un'altra isoforma, PLA2G10, è sovraespressa nei macrofagi associati al tumore (TAM), dove genera metaboliti lipidici immunosoppressivi che favoriscono la crescita del tumore.

Ruolo delle sPLA2 nella Progressione del Cancro

Le sPLA2 sono coinvolte in vari aspetti della progressione del cancro, tra cui l'EMT, l'angiogenesi e la modulazione del sistema immunitario. L'EMT è un processo chiave nella metastatizzazione, in cui le cellule tumorali acquisiscono un fenotipo mesenchimale, perdendo le caratteristiche epiteliali e diventando più invasive e migratorie. Le sPLA2 contribuiscono a questo processo producendo metaboliti dell'acido arachidonico che attivano vie di segnalazione coinvolte nell'EMT, come la via del TGF-β e la via Wnt/β-catenina.
L'angiogenesi, ovvero la formazione di nuovi vasi sanguigni, è essenziale per la crescita tumorale e per garantire un adeguato apporto di ossigeno e nutrienti. Le sPLA2, in particolare PLA2G2A e PLA2G2D, promuovono l'angiogenesi attraverso la produzione di PGE2, che a sua volta stimola il fattore di trascrizione STAT3, aumentando l'espressione di molecole pro-angiogeniche come l'ICAM-1.

sPLA2 e Sistema Immunitario

Le sPLA2 influenzano anche il sistema immunitario nel TME, contribuendo all'evasione immunitaria da parte del tumore. Alcune isoforme, come PLA2G2D, agiscono come molecole immunosoppressive, aumentando la polarizzazione dei macrofagi verso il fenotipo M2, che è associato alla soppressione della risposta immunitaria antitumorale. Inoltre, la PLA2G10 è coinvolta nella riduzione dell'infiltrazione dei linfociti T nei tessuti tumorali, contribuendo alla resistenza alle terapie immunologiche come gli inibitori di PD-1.

Inibitori delle sPLA2: Una Promessa per il Trattamento del Cancro

Data la loro rilevanza nella progressione tumorale, le sPLA2 rappresentano un bersaglio promettente per lo sviluppo di nuove terapie anticancro. Sono stati sviluppati diversi inibitori delle sPLA2, tra cui il Varespladib e il Darapladib, che hanno dimostrato di ridurre la crescita tumorale in modelli preclinici. Tuttavia, l'uso clinico di questi inibitori è ancora limitato, e sono necessari ulteriori studi per valutarne l'efficacia e la sicurezza nei pazienti oncologici.

Conclusioni

Le fosfolipasi A2 secrete svolgono un ruolo cruciale nell'infiammazione e nella progressione del cancro, influenzando processi chiave come l'EMT, l'angiogenesi e l'evasione immunitaria. Comprendere a fondo i meccanismi d'azione delle sPLA2 e sviluppare inibitori specifici potrebbe offrire nuove opportunità terapeutiche per il trattamento del cancro, migliorando le prospettive per i pazienti affetti da tumori aggressivi e resistenti alle terapie convenzionali.