Fitocomposti Senolitici e il Loro Impatto sul Microbiota Intestinale

La senescenza cellulare è uno stato di arresto permanente del ciclo cellulare che avviene in risposta a stimoli come stress ossidativo, attivazione di oncogeni, disfunzione mitocondriale e trattamenti con chemioterapici. Le cellule senescenti contribuiscono all'invecchiamento e alla progressione di varie malattie legate all'età attraverso il rilascio di un complesso di citochine, chemochine e fattori di crescita chiamato fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). I senolitici sono una classe di farmaci innovativi progettati per eliminare selettivamente le cellule senescenti, riducendo l'accumulo di queste cellule e migliorando la salute dei tessuti durante l'invecchiamento.
Tra i senolitici più studiati troviamo il dasatinib e la quercetina, un flavonoide presente in cipolle e mele. Questi composti agiscono neutralizzando i percorsi di sopravvivenza delle cellule senescenti, inducendo apoptosi e favorendo la rimozione di cellule dannose. In particolare, la quercetina ha mostrato la capacità di ridurre la senescenza in vari tessuti e migliorare le funzioni fisiche e cognitive nei modelli animali.

Fitocomposti Senolitici e Vie di Sopravvivenza Cellulare

Lo sviluppo di senolitici si concentra principalmente sul neutralizzare i percorsi di sopravvivenza delle cellule senescenti, compresi i percorsi anti-apoptotici che coinvolgono la mitocondria e le vie di risposta allo stress. Un esempio significativo è la fisetina, un flavonolo di origine vegetale che inibisce le proteine anti-apoptotiche e favorisce l'attivazione dei fattori pro-apoptotici, portando all'induzione dell'apoptosi nelle cellule senescenti. Un altro bersaglio cruciale dei senolitici è la proteina p53, che regola l'omeostasi cellulare inducendo l'arresto del ciclo cellulare e promuovendo l'apoptosi delle cellule danneggiate.
I senolitici come la FOXO4-DRI, un peptide sintetico, interferiscono con l'interazione tra FOXO4 e p53, rilasciando quest'ultima e attivando il percorso apoptotico. Inoltre, l'inibizione delle vie di segnalazione come la PI3K/AKT e delle chinasi della famiglia Src contribuisce alla morte delle cellule senescenti, migliorando l'efficacia dei trattamenti senolitici.

Fitocomposti Senolitici e Microbiota Intestinale

I fitocomposti senolitici non solo eliminano le cellule senescenti, ma migliorano anche la salute del microbiota intestinale, ritardando l'invecchiamento intestinale e modulando positivamente la comunità microbica. Il microbiota intestinale gioca un ruolo cruciale nel mantenimento dell'omeostasi tra ospite e microrganismi, contribuendo alla regolazione delle risposte immunitarie e alla protezione contro le infiammazioni croniche.
Con l'invecchiamento, le cellule intestinali rilasciano maggiori quantità di SASP, accelerando l'invecchiamento delle cellule circostanti e aumentando l'infiammazione intestinale. I senolitici come il dasatinib e la quercetina hanno dimostrato di ridurre l'accumulo di cellule senescenti nell'intestino e di migliorare l'equilibrio del microbiota, riducendo i marcatori di senescenza e infiammazione e aumentando la presenza di batteri benefici come Akkermansia muciniphila.

Effetti dei Fitocomposti Specifici

• Quercetina: In combinazione con dasatinib, la quercetina riduce il numero di cellule senescenti in vari tessuti e migliora le funzioni fisiche e cognitive. Nei modelli animali, questa combinazione ha dimostrato di aumentare la presenza di Ruminococcus, Dorea, e altri batteri benefici, migliorando l'equilibrio microbico.

• Fisetina: Oltre a indurre l'apoptosi delle cellule senescenti, la fisetina migliora la salute intestinale aumentando i batteri benefici e riducendo quelli patogeni, contribuendo a un ambiente intestinale più sano e meno infiammatorio.

• Curcumina: Sebbene la curcumina abbia una debole attività senolitica, un suo analogo, l'EF24, ha mostrato una maggiore efficacia nell'indurre la morte delle cellule senescenti, migliorando la salute dei tessuti in modelli sperimentali.

• EGCG: Il gallato di epigallocatechina (EGCG), presente nel tè verde, mostra attività senolitica e migliora la diversità microbica intestinale, riducendo l'infiammazione e aumentando la presenza di batteri come Lachnospiraceae.

Senolitici e Invecchiamento Intestinale

L'invecchiamento intestinale è caratterizzato da un aumento delle cellule senescenti che destabilizzano l'ambiente intestinale, contribuendo a infiammazione cronica e alterazioni del microbiota. I senolitici, rimuovendo selettivamente le cellule senescenti, ripristinano la stabilità della barriera intestinale e riducono l'infiammazione, promuovendo un microbiota sano e diversificato.
Studi recenti suggeriscono che il trattamento con senolitici possa ridurre la proporzione di batteri pro-infiammatori e aumentare quelli benefici, come Akkermansia muciniphila, che è negativamente correlato con l'infiammazione e l'invecchiamento intestinale. Questi effetti sono stati osservati non solo nei modelli animali di invecchiamento, ma anche in modelli di malattie come il morbo di Parkinson e le malattie infiammatorie intestinali (IBD).

Conclusione

I fitocomposti senolitici rappresentano una promettente strategia per migliorare la salute durante l'invecchiamento, agendo sia a livello cellulare che microbico. Eliminando le cellule senescenti e modulando positivamente il microbiota intestinale, questi composti contribuiscono a ridurre l'infiammazione, migliorare la funzione dei tessuti e promuovere un ambiente intestinale più sano. Tuttavia, ulteriori studi sono necessari per comprendere appieno i meccanismi attraverso i quali questi fitocomposti influenzano l'interazione tra microbiota e invecchiamento, aprendo la strada a nuove terapie per le malattie legate all'età.