Evolocumab e Alirocumab: Nuove Speranze per i Bambini e Adolescenti con Ipercolesterolemia Familiare

L'ipercolesterolemia familiare (FH) è una condizione genetica che porta a livelli elevati di colesterolo LDL fin dalla nascita, aumentando il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) prematura. La FH può essere di tipo eterozigote (HeFH) o omozigote (HoFH), quest'ultima molto più rara e severa. Questa patologia è causata principalmente da mutazioni nei geni coinvolti nel metabolismo delle lipoproteine, come il gene del recettore LDL (LDLR) o la proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 (PCSK9).
Negli ultimi anni, sono stati sviluppati nuovi trattamenti per la gestione della FH, tra cui gli inibitori PCSK9 come evolocumab e alirocumab. Questi farmaci hanno mostrato efficacia nel ridurre i livelli di LDL-C in pazienti adulti e più recentemente sono stati testati anche in bambini e adolescenti. Questo articolo esplora i risultati di una revisione sistematica e una meta-analisi sulla sicurezza e efficacia di evolocumab e alirocumab nei pazienti pediatrici con FH.

Meccanismo d'Azione degli Inibitori PCSK9

Gli inibitori PCSK9 agiscono bloccando la proteina PCSK9, che normalmente degrada i recettori LDL presenti sulle cellule del fegato. Questi recettori sono responsabili del "catturare" il colesterolo LDL dal sangue per poi eliminarlo. Quando PCSK9 è attivo, diminuisce il numero di recettori LDL disponibili, portando a un aumento dei livelli di LDL-C. Bloccando PCSK9, evolocumab e alirocumab permettono un aumento del numero di recettori LDL funzionali e quindi una riduzione significativa del colesterolo LDL nel sangue.

Efficacia degli Inibitori PCSK9 nei Bambini e Adolescenti

Secondo la meta-analisi, l'uso di evolocumab e alirocumab nei bambini e adolescenti con HeFH ha portato a una riduzione significativa del colesterolo LDL del 37,92% in media. Inoltre, è stato osservato un abbassamento dell'apolipoproteina B del 33,67% e della lipoproteina(a) del 16,94%. Questi risultati sono stati coerenti tra i vari studi e mostrano che gli inibitori PCSK9 sono una valida opzione terapeutica per ridurre il rischio di ASCVD nei pazienti pediatrici.
Nel caso della FH eterozigote, i risultati sono stati abbastanza uniformi, mentre nei pazienti con FH omozigote (HoFH) la risposta è stata più variabile. Nei pazienti con una mutazione che causa una perdita totale di funzione del gene LDLR, la risposta agli inibitori PCSK9 è stata meno prevedibile e, in alcuni casi, meno efficace. Tuttavia, alcuni bambini con mutazioni specifiche hanno comunque mostrato risposte significative, suggerendo che la genetica individuale gioca un ruolo importante nell'efficacia del trattamento.

Tollerabilità e Sicurezza

L'uso di evolocumab e alirocumab è risultato generalmente ben tollerato nei bambini e adolescenti. Le reazioni avverse più comuni riportate sono state cefalea, reazioni nel sito di iniezione, rinofaringite e infezioni delle vie respiratorie superiori. Le reazioni al sito di iniezione, sebbene presenti, non sono state gravi e la loro incidenza è stata bassa.
Non sono stati segnalati eventi avversi gravi nella maggior parte degli studi, ad eccezione di alcuni casi di sincope e artralgia. È stato inoltre osservato un calo dei livelli di vitamina E parallelo alla riduzione del colesterolo LDL, ma senza scendere sotto i livelli normali.
Un aspetto importante è stato l'assenza di effetti negativi significativi sulle funzioni cognitive o sulla crescita dei bambini trattati, il che è un dato rassicurante per l'uso di questi farmaci nella popolazione pediatrica.

Differenze nella Risposta tra HeFH e HoFH

Una delle principali sfide nel trattamento dei bambini con HoFH è la variabilità della risposta agli inibitori PCSK9. Nei pazienti con mutazioni che causano una perdita completa della funzione del recettore LDL, la riduzione del colesterolo LDL dopo il trattamento è stata meno marcata rispetto a quelli con una funzionalità residua del recettore. Tuttavia, in circa il 50% dei pazienti con HoFH, l'uso di evolocumab o alirocumab ha portato a una riduzione clinicamente significativa del colesterolo LDL, pari ad almeno il 15% rispetto ai valori basali.

Importanza della Diagnosi e del Trattamento Precoce

Ridurre i livelli di LDL-C durante l'infanzia è fondamentale per prevenire lo sviluppo precoce di aterosclerosi e ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in età adulta. Le linee guida suggeriscono l'inizio del trattamento con statine fin dalla giovane età per i bambini con FH, ma molti pazienti non riescono a raggiungere i livelli target di LDL-C solo con le statine. In questi casi, l'aggiunta di un inibitore PCSK9 come evolocumab o alirocumab può essere un'opzione utile per ottenere una maggiore riduzione del colesterolo.

Conclusioni

Gli inibitori PCSK9, come evolocumab e alirocumab, rappresentano una nuova frontiera nel trattamento dell'ipercolesterolemia familiare nei bambini e negli adolescenti. La loro capacità di ridurre significativamente i livelli di LDL-C, insieme a una buona tollerabilità, li rende una valida opzione per i pazienti che non rispondono adeguatamente alle statine e ad altri trattamenti di prima linea.
Tuttavia, la variabilità della risposta nei pazienti con FH omozigote e le possibili differenze genetiche richiedono ulteriori studi per capire meglio quali bambini possano beneficiare maggiormente di questi farmaci. In ogni caso, l'uso degli inibitori PCSK9 può rappresentare un'importante aggiunta alla terapia per ridurre il rischio cardiovascolare nei giovani pazienti con FH.
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