Efficacia e tossicità dell'immunoterapia: strategie attuabili per i pazienti

Negli ultimi anni, l'immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) ha rappresentato una svolta nel trattamento di vari tipi di tumore. Questi farmaci, pur avendo un grande potenziale per ottenere un controllo tumorale duraturo, sono accompagnati da una serie di effetti collaterali noti come eventi avversi correlati al sistema immunitario (irAE), che possono compromettere seriamente la qualità di vita dei pazienti. Tali effetti avversi sono dovuti a un'eccessiva stimolazione del sistema immunitario, che non si limita a colpire le cellule tumorali, ma anche i tessuti sani.
Uno degli aspetti più innovativi e interessanti delle attuali ricerche sull'immunoterapia riguarda il ruolo del microbioma intestinale. Il microbioma, che rappresenta l'ecosistema microbico presente nel corpo umano, in particolare nell'intestino, può influenzare non solo l'efficacia della terapia, ma anche il rischio di sviluppare irAE. Diversi studi hanno evidenziato come una composizione microbica sana possa migliorare la risposta alla terapia e ridurre la probabilità di effetti collaterali.

Il ruolo del microbioma nella salute e nella malattia

Il microbioma è costituito da batteri, virus, funghi e archaea che convivono con l'organismo umano. Questo complesso ecosistema è fondamentale per diverse funzioni corporee, dalla digestione alla modulazione delle risposte immunitarie. In particolare, il microbioma intestinale ha un'influenza profonda sul sistema immunitario, regolando l'equilibrio tra tolleranza immunitaria e difesa contro agenti patogeni.
Quando il microbioma si trova in uno stato di eubiosi - caratterizzato dalla presenza di microrganismi benefici e da un'elevata diversità microbica - esso contribuisce a mantenere l'integrità della barriera intestinale e a modulare le risposte immunitarie. Tuttavia, in presenza di disbiosi, ossia uno squilibrio microbico caratterizzato dalla presenza di taxa dannosi o dall'assenza di metaboliti benefici, possono insorgere varie patologie, comprese malattie autoimmuni e tumorali.

Microbioma e terapia con ICI

Numerosi studi hanno dimostrato che la composizione del microbioma può influenzare la risposta alla terapia con ICI. Per esempio, la presenza del batterio Akkermansia muciniphila è stata associata a un miglioramento delle risposte ai trattamenti immunoterapici in pazienti con tumori avanzati. Studi clinici in pazienti con melanoma metastatico hanno mostrato che il trapianto fecale da pazienti che rispondevano alla terapia ha migliorato le risposte immunitarie nei soggetti trattati.
D'altra parte, la disbiosi intestinale può peggiorare gli effetti collaterali dell'immunoterapia. In uno studio su pazienti trattati con anti-PD1 per melanoma, è stato osservato che la presenza di batteri del genere Bacteroides era associata a una maggiore resistenza allo sviluppo di colite, uno degli irAE più comuni. Questo suggerisce che mantenere un microbioma sano potrebbe essere una strategia per ridurre il rischio di tossicità associata alla terapia.

Strategie per mitigare la tossicità

1. Adattamenti alimentari: La dieta è uno dei principali fattori che influenzano la composizione del microbioma intestinale. Una dieta ricca di fibre può migliorare la diversità del microbioma e ridurre il rischio di irAE. Studi su pazienti con tumori solidi hanno mostrato che un'elevata concentrazione fecale di acidi grassi a catena corta (SCFA), come il butirrato, è associata a una migliore sopravvivenza libera da progressione. Un maggiore consumo di verdure e fibre è stato collegato a una maggiore diversità microbica e a migliori risposte oncologiche senza gravi tossicità.

2. Supplementazione alimentare: Sebbene sia comune ricorrere a probiotici per migliorare la salute intestinale, non ci sono ancora prove sufficienti che dimostrino l'efficacia di questi integratori nei pazienti oncologici trattati con ICI. Alcuni studi hanno addirittura evidenziato un peggioramento della risposta antitumorale in modelli animali trattati con probiotici.

3. Farmaci concomitanti: Alcuni farmaci, come gli inibitori della pompa protonica (PPI) e gli antibiotici, possono alterare la composizione del microbioma e influenzare negativamente la risposta alla terapia con ICI. È stato osservato che l'uso di PPI può aumentare il rischio di irAE gastrointestinali, come la colite, e che l'uso di antibiotici prima dell'inizio della terapia può ridurre significativamente la sopravvivenza globale dei pazienti.

4. Attività fisica: Anche l'attività fisica può avere un effetto benefico sulla tolleranza alla terapia con ICI. Uno studio ha mostrato che i pazienti con livelli moderati o elevati di attività fisica presentavano un rischio significativamente ridotto di sviluppare gravi irAE.

Conclusioni

La ricerca attuale sta evidenziando sempre di più l'importanza del microbioma intestinale e dei fattori stile di vita nella modulazione degli effetti dell'immunoterapia. Mantenere un microbioma sano, attraverso una dieta bilanciata e un'attività fisica regolare, può non solo migliorare l'efficacia della terapia, ma anche ridurre la probabilità di eventi avversi correlati al sistema immunitario. È essenziale che queste strategie vengano integrate nella pratica clinica per offrire ai pazienti trattamenti più efficaci e sicuri.
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