Effetti degli Inibitori SGLT2 sulla Pressione Sanguigna e su Altri Fattori di Rischio Cardiometabolico

Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) rappresentano una classe di farmaci inizialmente sviluppata per trattare il diabete di tipo 2 (T2DM), ma la ricerca ha dimostrato che questi farmaci hanno effetti benefici che vanno oltre il controllo glicemico. Tra questi, si evidenziano i loro effetti sulla pressione sanguigna (BP), sul peso corporeo, e su vari altri fattori di rischio cardiometabolico. Questi benefici li rendono particolarmente promettenti anche per pazienti con altre patologie, come l'insufficienza cardiaca e le malattie renali croniche (CKD).

Meccanismi di Azione degli Inibitori SGLT2

Gli inibitori SGLT2 agiscono nel tubulo prossimale del rene, bloccando il riassorbimento di glucosio e sodio, con conseguente glicosuria e natriuresi. Questo processo riduce il volume extracellulare e contribuisce alla diminuzione della pressione sanguigna. Inoltre, la riduzione del sodio aumenta la consegna alla macula densa, ripristinando il feedback tubuloglomerulare e inducendo vasocostrizione dell'arteriola afferente, con riduzione della pressione intraglomerulare.
Altri meccanismi coinvolti includono la riduzione della rigidità arteriosa, il miglioramento della funzione endoteliale e la diminuzione del tono del sistema nervoso simpatico. Gli inibitori SGLT2 hanno dimostrato anche di ridurre l'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e di abbassare i livelli di acido urico, contribuendo ulteriormente agli effetti benefici sulla pressione sanguigna.

Effetti sulla Pressione Sanguigna

Gli inibitori SGLT2 hanno dimostrato una significativa riduzione della pressione sia sistolica che diastolica. Studi clinici hanno evidenziato che l'uso di questi farmaci in pazienti con diabete di tipo 2 e ipertensione porta a una riduzione della pressione arteriosa di circa 3-5 mmHg. Ad esempio, nel trial EMPA-REG BP, il trattamento con empagliflozin ha portato a una riduzione significativa della pressione sistolica di 3,44-4,16 mmHg, a seconda della dose somministrata. Anche altri studi hanno confermato riduzioni simili per altri inibitori SGLT2, come dapagliflozin e canagliflozin.

Effetti sul Peso Corporeo e sul Metabolismo Lipidico

Oltre agli effetti sulla pressione sanguigna, gli inibitori SGLT2 sono noti per i loro benefici sulla riduzione del peso corporeo. La perdita di peso, che si aggira tra 1 e 2 kg nei primi mesi di trattamento, è principalmente attribuita alla perdita di grasso viscerale e sottocutaneo dovuta alla glicosuria e alla perdita di calorie. Un altro meccanismo proposto è la trasformazione del tessuto adiposo bianco in beige, che aumenta il consumo energetico.
Per quanto riguarda il metabolismo lipidico, gli inibitori SGLT2 hanno mostrato una riduzione dei trigliceridi e un aumento dei livelli di colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità), con un lieve incremento del colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità). Questi cambiamenti, seppur modesti, potrebbero contribuire alla protezione cardiovascolare.

Benefici Cardiovascolari e Renali

Gli inibitori SGLT2 offrono anche importanti benefici cardiovascolari e renali. Studi clinici hanno dimostrato che questi farmaci riducono il rischio di peggioramento dell'insufficienza cardiaca e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca sia nei pazienti diabetici che non diabetici. Ad esempio, l'uso di dapagliflozin ha ridotto significativamente il rischio di peggioramento dell'insufficienza cardiaca nei pazienti con frazione di eiezione preservata o ridotta.
Inoltre, gli inibitori SGLT2 hanno mostrato effetti nefroprotettivi, riducendo la progressione delle malattie renali croniche. Questo è stato dimostrato in studi come il DAPA-CKD, dove dapagliflozin ha ridotto significativamente il rischio di progressione della malattia renale in pazienti con CKD, indipendentemente dalla presenza di diabete.

Meccanismi di Riduzione del Peso Corporeo

La glicosuria indotta dagli inibitori SGLT2 porta a una perdita di calorie di circa 240-320 kcal al giorno, contribuendo alla riduzione del peso corporeo. Tuttavia, il peso si stabilizza dopo alcuni mesi di trattamento, probabilmente a causa di un aumento compensatorio dell'apporto calorico. Oltre alla perdita di peso, è stata osservata una riduzione del tessuto adiposo viscerale, migliorando la steatosi epatica e riducendo l'infiammazione.
Studi su modelli animali hanno mostrato che gli inibitori SGLT2 promuovono la browning del tessuto adiposo bianco, aumentando la termogenesi e la spesa energetica. Questo processo è mediato da un aumento dell'espressione della proteina disaccoppiante 1 (UCP1) e da un incremento della concentrazione di norepinefrina nel tessuto adiposo, suggerendo un ruolo chiave nella gestione del peso e del metabolismo energetico.

Conclusioni

Gli inibitori SGLT2 rappresentano una classe di farmaci con effetti benefici che vanno ben oltre il controllo della glicemia. La loro capacità di ridurre la pressione sanguigna, diminuire il peso corporeo e migliorare vari fattori di rischio cardiometabolico li rende una scelta terapeutica promettente non solo per i pazienti con diabete di tipo 2, ma anche per quelli affetti da insufficienza cardiaca e malattie renali croniche. Con ulteriori ricerche, si spera di comprendere meglio i meccanismi ancora sconosciuti e di ottimizzare l'uso di questi farmaci per migliorare la salute cardiovascolare e renale.