Diagnosi Genetica delle Cause della Nefrolitiasi: Metodi Moderni e Risultati

La nefrolitiasi, comunemente conosciuta come malattia dei calcoli renali (KSD), è una condizione caratterizzata da una crescente prevalenza in tutto il mondo e rappresenta una significativa sfida clinica e un pesante onere economico per i sistemi sanitari. L'aumento dei casi è correlato a fattori di stile di vita moderni, tra cui una dieta ricca di sale e proteine, l'obesità e la sindrome metabolica. Questo fenomeno colpisce anche le donne, contribuendo a ridurre il divario di genere rispetto alla prevalenza tra uomini e donne.
In alcuni casi, la nefrolitiasi può avere un'origine genetica. Si stima che una variante monogenica causale possa essere presente fino al 30% dei casi pediatrici e tra l'1% e il 5% degli adulti con calcoli renali. Tuttavia, l'uso della diagnosi genetica è ancora limitato, spesso a causa della percezione di scarso beneficio e della difficoltà di accesso ai test genetici. Questo articolo esamina le moderne metodologie diagnostiche utilizzate per identificare le cause genetiche della nefrolitiasi, fornendo una panoramica della loro efficacia e delle implicazioni pratiche.

Approcci Moderni alla Diagnosi Genetica

Le tecniche moderne di sequenziamento ad alta processività, conosciute anche come sequenziamento di nuova generazione (NGS), hanno rivoluzionato la diagnosi genetica delle malattie. Esistono tre principali approcci:

• Sequenziamento mirato: riguarda gli esoni di un sottogruppo di geni noti o candidati associati a una specifica malattia.

• Sequenziamento dell'esoma intero (WES): analizza tutti gli esoni codificanti di circa 20.000 geni umani, spesso utilizzato in studi familiari o casi sospetti.

• Sequenziamento del genoma intero (WGS): teoricamente in grado di rilevare varianti del numero di copie (CNV) e varianti in regioni complesse, ma meno utilizzato per il suo costo elevato e la complessità di interpretazione.

Attualmente, il WES è lo strumento diagnostico preferito per la sua capacità di rilevare piccole varianti nei geni associati alla nefrolitiasi, garantendo una diagnosi più precisa rispetto al sequenziamento mirato.

Risultati dei Test Genetici

L'analisi dei dati disponibili ha mostrato un rendimento diagnostico complessivo del 20% tra i pazienti sottoposti a test genetici senza criteri di selezione rigorosi. La probabilità di ottenere un risultato genetico positivo è stata molto più alta tra i pazienti pediatrici (26%) rispetto agli adulti (8%). Tra le diagnosi più comuni vi sono la cistinuria, l'iperosaluria primaria e la acidosi tubulare renale distale (dRTA).
Dopo la rimozione delle condizioni che potevano essere identificate con un'analisi della composizione del calcolo o dell'urina, il rendimento diagnostico è sceso al 19% per i pazienti pediatrici e al 4,7% per gli adulti. Questi risultati evidenziano l'importanza di considerare la diagnosi genetica soprattutto nei pazienti pediatrici e in adulti con caratteristiche cliniche indicative.

Caratteristiche che Influenzano il Rendimento Diagnostico

Diversi fattori possono influenzare la probabilità di ottenere un risultato genetico positivo. Tra questi, l'età di insorgenza della nefrolitiasi gioca un ruolo cruciale: i pazienti con un esordio in età pediatrica presentano una maggiore probabilità di avere una causa genetica. Altri fattori includono una storia familiare positiva di nefrolitiasi e la consanguineità, elementi che aumentano significativamente la probabilità di individuare una variante monogenica causale.
Inoltre, la presenza di caratteristiche extrarenali come difetti dell'udito neurosensoriale, anomalie oculari, disturbi neurologici, deficit di crescita e disturbi ossei è stata associata a un rischio più alto di una diagnosi genetica positiva. Tuttavia, una considerevole percentuale di pazienti con diagnosi genetica non presentava queste caratteristiche, il che suggerisce che la diagnosi genetica dovrebbe essere considerata anche in assenza di questi segnali d'allarme.

Prospettive Terapeutiche e Implicazioni Cliniche

La diagnosi genetica della nefrolitiasi ha importanti implicazioni cliniche. Identificare la causa genetica permette di attuare una terapia mirata e di offrire un counseling familiare appropriato. Ad esempio, per alcune forme monogeniche specifiche come la cistinuria e l'iperosaluria primaria, sono disponibili terapie specifiche che possono migliorare significativamente la qualità della vita dei pazienti.
Inoltre, una diagnosi precoce tramite test genetici può ridurre il rischio di ricorrenza dei calcoli e delle complicazioni associate, oltre a evitare l'esposizione non necessaria a esami radiologici e a un monitoraggio biochimico frequente. L'uso del sequenziamento dell'esoma intero combinato con test per le CNV potrebbe migliorare ulteriormente la diagnosi, aumentando il numero di casi con varianti causali identificate.

Conclusioni

La diagnosi genetica dovrebbe essere considerata nei pazienti pediatrici con nefrolitiasi e in sottogruppi selezionati di pazienti adulti con caratteristiche cliniche indicative. L'approccio con il sequenziamento dell'esoma intero risulta essere il più adatto per ottenere una diagnosi precisa, a meno che non ci siano dati clinici o biochimici che indirizzino verso un disordine genetico specifico, nel qual caso è possibile utilizzare un approccio mirato.
L'efficacia di un approccio genetico moderno è innegabile, considerando le implicazioni pratiche di una diagnosi precoce e mirata, il counseling familiare e la terapia personalizzata per i pazienti. Tuttavia, l'utilizzo dei test genetici deve essere valutato attentamente in base alle caratteristiche individuali, evitando di eseguirli nei pazienti per i quali è possibile una diagnosi accurata attraverso l'analisi del calcolo e il profilo metabolico di sangue e urine.