Come i Nutrienti Vicini Modellano la Crescita del Tumore

La crescita dei tumori dipende fortemente dall'accesso ai nutrienti circostanti, che influenzano la loro capacità di adattarsi e prosperare. Le recenti ricerche sul cancro del pancreas hanno mostrato come la composizione dei nutrienti presenti nel microambiente tumorale possa plasmare le proprietà metaboliche delle cellule tumorali e aiutarle a evadere il sistema immunitario.

La Sfida del Metabolismo Tumorale

Le cellule tumorali hanno bisogno di energia per crescere e proliferare, e spesso cambiano il modo in cui utilizzano i nutrienti per produrre energia. Questo cambiamento, noto come ri-programmazione metabolica, è una caratteristica fondamentale del cancro. Tuttavia, studiare queste cellule in laboratorio è complicato perché il loro comportamento può cambiare a seconda della disponibilità di nutrienti, che spesso differisce da ciò che le cellule incontrano all'interno del corpo.
Gli scienziati hanno cercato di ricreare l'ambiente naturale dei tumori per meglio comprendere il loro funzionamento. Per questo motivo, un gruppo di ricerca ha sviluppato un nuovo mezzo di coltura, chiamato TFIM (Tumor Interstitial Fluid Medium), che imita la composizione del fluido interstiziale immediatamente intorno alle cellule tumorali del pancreas. Questo mezzo contiene alti livelli di glutammina, un amminoacido amato dalle cellule tumorali, ma è significativamente povero di arginina rispetto al sangue.

Il Ciclo dell'Urea e la Produzione di Arginina

Le cellule tumorali del pancreas coltivate in questo nuovo mezzo hanno mostrato la capacità di attivare il ciclo dell'urea, un processo biochimico solitamente presente nel fegato. Questo ciclo permette alle cellule di produrre la propria arginina, che è essenziale per la loro crescita. La presenza di citrullina nel mezzo TFIM è fondamentale per completare questo processo, poiché aiuta le cellule tumorali a sintetizzare arginina anche in un ambiente povero di questo amminoacido.

Il Ruolo delle Cellule Mieloidi nel Microambiente Tumorale

Ma perché l'arginina è scarsa nel microambiente tumorale? Una risposta arriva da uno studio che ha identificato le cellule mieloidi come responsabili di questa deplezione. Queste cellule, che supportano la progressione del cancro, producono un enzima chiamato arginasi 1 (ARG1), che degrada l'arginina nel microambiente. La presenza di ARG1 porta quindi a livelli ridotti di arginina, limitando la disponibilità di questo amminoacido per altre cellule, come quelle del sistema immunitario.
Quando l'enzima ARG1 viene inibito, aumentano i livelli di arginina, il che permette a più cellule T CD8+ di infiltrarsi nel tumore e combattere contro di esso. Tuttavia, molte di queste cellule T risultano "esauste" e quindi meno efficaci. Gli scienziati hanno scoperto che l'inibizione di ARG1, combinata con un farmaco che riattiva le cellule T, può significativamente migliorare la risposta immunitaria contro il tumore, riducendone la crescita.

Adattamenti Metabolici e Resistenza del Tumore

Un aspetto interessante è che, anche quando l'arginina è resa disponibile nel microambiente, le cellule tumorali mantengono attivo il loro ciclo dell'urea per produrre arginina. Questo comportamento sembra controintuitivo e costoso in termini energetici, ma offre vantaggi: ad esempio, permette alle cellule tumorali di smaltire il nitrogeno in eccesso accumulato durante la loro attività maligna e di dirigere meglio l'arginina verso processi che promuovono la crescita del tumore, come la sintesi di proteine e ossido nitrico.
Inoltre, non adattarsi rapidamente da uno stato di carenza a uno di abbondanza di nutrienti potrebbe proteggere le cellule tumorali da improvvisi cambiamenti nella disponibilità di nutrienti, che potrebbero causare l'arresto del ciclo cellulare o la morte della cellula stessa. Questo fenomeno si verifica spesso in tumori in crescita, che possono sperimentare cambiamenti rapidi nella vicinanza ai vasi sanguigni e quindi nell'accesso ai nutrienti​.

Conclusione

Studiare la risposta delle cellule tumorali pancreatiche alla disponibilità di nutrienti ci permette di capire meglio la biologia di una malattia tanto aggressiva quanto complessa. Le scoperte recenti hanno messo in luce le sfide metaboliche che le cellule tumorali devono affrontare e le vulnerabilità che potrebbero diventare bersagli terapeutici. Approfondire la comprensione della composizione dei nutrienti nel microambiente tumorale rappresenta una promettente strada per individuare caratteristiche metaboliche distintive delle cellule tumorali, aprendo nuove prospettive per il trattamento del cancro.
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